O efeito do PF-04457845, um inibidor potente e seletivo da amida hidrolase-1 de ácidos graxos (FAAH1), na dor devido à osteoartrite do joelho, foi investigado em um placebo randomizado e em um ensaio clínico controlado por ativo. O estudo envolveu 2 períodos (separados por um washout de 2 semanas) consistindo em uma fase de wash-in de 1 semana seguida por 2 semanas de tratamento duplo-cego. Os pacientes receberam placebo simples-cego durante os períodos de wash-in e washout. Os pacientes foram randomizados para receber 4 mg q.d. PF-04457845 seguido de placebo (ou vice-versa), ou 500 mg b.i.d. naproxeno seguido de placebo (ou vice-versa). O desfecho primário foi o escore de dor do Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC). O estudo tinha regras de decisão predefinidas com base na probabilidade de PF-04457845 ser melhor ou pior do que o padrão de atendimento (considerado uma redução de 1,8 no escore de dor WOMAC em comparação ao placebo). Um total de 74 pacientes foram randomizados para 1 de 4 sequências de tratamento. As diferenças médias (intervalos de confiança de 80%) do placebo no escore de dor WOMAC foram 0,04 (-0,63 a 0,71) para PF-04457845 e -1,13 (-1,79 a -0,47) para naproxeno, indicando que, embora o naproxeno parecesse eficaz, PF-04457845 não foi diferenciado do placebo. O estudo foi interrompido na análise interina para futilidade. PF-04457845 diminuiu a atividade da FAAH em >96% e aumentou substancialmente 4 substratos endógenos (amidas de ácidos graxos). O PF-04457845 foi bem tolerado em pacientes com osteoartrite e não houve evidência de eventos adversos do tipo canabinóide. A falta de efeito analgésico da inibição de FAAH1 em humanos contrasta com os dados de modelos animais. Essa aparente desconexão entre as espécies precisa de um estudo mais aprofundado.