A espasticidade moderada a grave é comumente relatada na Esclerose Múltipla (EM) e seu manejo ainda é um desafio. Os canabinóides foram recentemente sugeridos como terapia complementar para o tratamento da espasticidade e da dor crônica na EM, mas não há evidências científicas conclusivas sobre sua segurança, especialmente na cognição e por longos períodos. O objetivo deste estudo piloto prospectivo foi avaliar os efeitos a longo prazo de um spray bucal de tetrahidrocanabinol-canabidiol (THC/CBD) (Sativex®) na cognição, humor e ansiedade. Uma extensa e específica bateria de testes neuropsicológicos (Symbol Digit Modalities Test-SDMT, California Verbal Learning Test-CVLT, Brief Visuospatial Memory Test-BVMT; PASAT-3 e 2; Free and Cued Selective Remind Test-FCSRT, Index of Sensitivity of Cueing -ISC) foi aplicado para investigar longitudinalmente diferentes domínios da cognição em 20 pacientes consecutivos com EM recebendo Sativex para espasticidade. O endpoint primário foi avaliar qualquer variação no desempenho cognitivo. Desfechos secundários sobre humor e ansiedade foram investigados por meio do Inventário de Depressão de Beck (BDI) e da Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A). Qualquer mudança na espasticidade dos pacientes foi avaliada usando a escala de classificação numérica de 0-10 (NRS). Vinte pacientes por protocolo foram acompanhados e avaliados no início, 6 e 12 meses. Os domínios envolvendo velocidade de processamento e memória verbal auditiva melhoraram significativamente nos primeiros 6 meses de terapia (SDMT: p < 0,001; CVLT: p = 0,0001). O humor e a ansiedade não apresentaram variação significativa. Além disso, o escore NRS melhorou significativamente desde o início (p < 0,0001). Esses resultados são encorajadores ao apoiar possíveis benefícios de longo prazo do Sativex na cognição e um papel mais amplo do que o alívio de sintomas. Mais estudos em grupos maiores de pacientes seriam necessários para testar essa intrigante possibilidade.