O sistema endocanabinoide está envolvido nos mecanismos de equilíbrio excitatório/inibitório dentro do sistema nervoso central (SNC). Evidências crescentes mostram que sua perturbação leva ao desenvolvimento de crises epilépticas em modelos experimentais, indicando que os endocanabinoides desempenham um papel intrínseco de proteção na supressão da excitabilidade neuronal patológica. Dados experimentais também demonstram que o endocanabinoide anandamida (AEA) pode antagonizar descargas epilépticas no tecido hipocampal. O objetivo do nosso estudo foi medir os níveis de endocanabinoides no líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes não medicados afetados pela epilepsia do lobo temporal (ELT). Medimos os níveis tanto de AEA quanto do outro endocanabinoide, 2-arachidonoylglycerol (2-AG), no LCR de pacientes não medicados com ELT. Foi encontrada uma redução significativa de AEA no LCR dos pacientes em comparação com controles saudáveis (pacientes epilépticos = 2,55 ± 1,78 pmol/ml; controles saudáveis = 11,65 ± 7,53 pmol/ml; n = 9 para ambos os grupos, p < 0,01). No entanto, os níveis de 2-AG não foram afetados (pacientes epilépticos = 209,5 ± 146,56; controles saudáveis = 159,6 ± 110,2) (n = 6 para ambos os grupos, p = 0,48). Nossos achados parecem ser consistentes com evidências experimentais que demonstram uma prevenção significativa de crises epilépticas induzidas por endocanabinoides em modelos de epilepsia. Além disso, eles apoiam a hipótese de que a AEA pode estar envolvida em sua patogênese, sugerindo um possível comprometimento primário do sistema endocanabinoide na ELT não tratada. O papel real dessa desregulação in vivo ainda permanece incerto.