Este estudo de Fase II avaliou a analgesia, o potencial de abuso e o desempenho cognitivo da hidromorfona e do delta-9-tetraidrocanabinol (THC; dronabinol) por via oral, utilizando um ensaio de laboratório humano, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, realizado em um mesmo sujeito. Adultos saudáveis (N = 29) sem histórico de transtorno de uso de drogas receberam combinações de placebo, hidromorfona (4 mg; oral) e dronabinol (2,5 mg, 5,0 mg, 10 mg; oral). Os desfechos principais foram medidas de teste sensorial quantitativo (estimulação térmica, pressão dolorosa; estimulação temporal por sonda térmica e pontiaguda; prova de imersão em água fria; modulação condicionada da dor) e dor crônica (creme tópico de capsaicina a 10% com reacendimento térmico), medidas de potencial de abuso de drogas, funcionamento cognitivo e eventos adversos. Análises de subgrupos foram realizadas entre os respondedores aos opioides (que indicaram >20 em uma escala visual analógica de efeito da droga durante a condição somente com hidromorfona) e os não respondedores. Não foi observada uma relação dose-efeito consistente do dronabinol sobre a hidromorfona em todas as medidas. A analgesia melhorou apenas na condição hidromorfona + dronabinol 2,5 mg. Hidromorfona + dronabinol 2,5 mg apresentou o menor risco de abuso, enquanto hidromorfona + dronabinol 5 mg apresentou o maior risco. Hidromorfona + dronabinol 10 mg produziu uma alta taxa de efeitos dispóricos, e hidromorfona + dronabinol 5 mg e hidromorfona + dronabinol 10 mg produziram eventos adversos. As análises de subgrupos mostraram que os efeitos subjetivos e o risco de abuso foram aumentados entre os respondedores aos opioides e praticamente ausentes entre os não respondedores. Em geral, apenas a combinação hidromorfona + dronabinol 2,5 mg melhorou modestamente a analgesia baseada na hidromorfona, enquanto a combinação hidromorfona + dronabinol 5 mg e 10 mg aumentou o risco de abuso e eventos adversos. Esses dados podem ajudar a informar os esforços de redução do uso de opioides em populações clínicas com dor. A constatação de que os efeitos potenciais dos opioides variaram em função da sensibilidade do participante aos opioides (por exemplo, status de respondedor) é uma descoberta inovadora que merece pesquisas adicionais.