O influxo de neutrófilos para o lúmen intestinal é uma resposta crítica a agentes infecciosos, mas também está associado a danos intestinais graves observados na doença inflamatória intestinal idiopática. O quimioatraente hepoxilina A3, um eicosanóide secretado pelas células epiteliais intestinais pela proteína 2 de resistência a múltiplas drogas da bomba de efluxo restrita apicalmente (MRP2), medeia esse influxo de neutrófilos. Informações sobre uma possível via de contrapeso que poderia sinalizar a falta ou resolução de um sinal inflamatório apical, no entanto, ainda não foram descritas. Nós agora relatamos um sistema com tais características. Especificamente, identificamos os endocanabinóides como os primeiros substratos endógenos conhecidos do transportador de resistência a múltiplas drogas restrito apicalmente P-glicoproteína (P-gp) e revelamos um mecanismo, que acreditamos ser novo, para a secreção de endocanabinóides no lúmen intestinal. O knockdown ou a inibição da P-gp reduziu os níveis de secreção luminal de endocanabinóides do tipo N-acil etanolamina, que se correlacionaram com o aumento da transmigração de neutrófilos in vitro e in vivo. Além disso, a perda de CB2, o receptor canabinóide periférico, levou ao aumento da patologia e do influxo de neutrófilos em modelos de inflamação intestinal aguda. Esses resultados definem um papel fundamental para as células epiteliais no equilíbrio da secreção constitutiva de lipídios anti-inflamatórios com a secreção estimulada de lipídios pró-inflamatórios por meio de bombas de efluxo de superfície, a fim de controlar a infiltração de neutrófilos no lúmen intestinal e manter a homeostase no intestino saudável.