A capacidade dos canabinoides de modular tanto danos inflamatórios quanto degenerativos nos neurônios estimulou investigações sobre os benefícios potenciais desses compostos na esclerose múltipla (EM) e em modelos animais dessa doença. Neste estudo, medimos os níveis, o metabolismo e a ligação dos endocanabinoides, bem como as atividades fisiológicas, em 26 pacientes com EM (17 mulheres, com idades entre 19 e 43 anos), 25 indivíduos saudáveis e em camundongos com encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo pré-clínico da EM. Nossos resultados mostram que a EM e o EAE estão associados a alterações significativas no sistema endocanabinoide. Descobrimos que a anandamida (AEA), mas não o 2-arachidonoylglycerol (2-AG), estava aumentada no líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes com EM em recidiva. As concentrações de AEA também estavam mais elevadas nos linfócitos periféricos desses pacientes, efeito associado ao aumento da síntese e à redução da degradação desse endocanabinoide. Síntese aumentada, degradação reduzida e níveis aumentados de AEA também foram detectados nos cérebros dos camundongos com EAE na fase aguda da doença, o que pode contribuir para sua ação anti-excitotóxica nesse distúrbio. Além disso, registros neurofisiológicos de neurônios individuais confirmaram que a ativação do receptor CB1 inibe a transmissão excitatória em cortes de EAE, enquanto a transmissão inibitória não é afetada. Nosso estudo sugere que a modulação do sistema endocanabinoide pode ser útil no tratamento da EM.