O uso de cannabis como terapia médica para tratar dor crônica e espasticidade em pacientes com esclerose múltipla (EM) está aumentando. No entanto, as evidências sobre segurança ao iniciar o tratamento com óleos de cannabis medicinal são limitadas. O objetivo deste estudo foi investigar a segurança dos óleos sublinguais de cannabis medicinal em pacientes com EM. Neste estudo observacional prospectivo de segurança, 28 pacientes com EM foram tratados com óleos de cannabis medicinal (produtos combinados ricos em THC, ricos em CBD e THC+CBD) e foram acompanhados durante um período de titulação de quatro semanas. Os pacientes foram avaliados no início do tratamento (Visita 1) e após quatro semanas de tratamento (Visita 2). A cada visita exame neurológico (Expanded Disability Status Scale – EDSS), deambulação (Timed 25-Foot Walk Test – T25FWT), exames de sangue de rotina, canabinóides plasmáticos, destreza (9-Hole Peg Test – 9-HPT) e velocidade de processamento (Symbol Digit Modalities Test – SDMT). Eventos adversos (EAs) e tolerabilidade foram relatados na Visita 2. A eficácia secundária da cannabis medicinal na dor, espasticidade e distúrbios do sono foi medida pela escala de classificação numérica (NRS-11) todos os dias durante o período de tratamento de 4 semanas. Durante o tratamento com preparações de cannabis contendo 10-25 mg/mL de THC, os EAs mais comuns foram boca seca, sonolência, tontura e náusea de grau leve a moderado. Dois pacientes apresentaram sintomas pronunciados com sonhos excessivos e sonolência, respectivamente, o que levou à interrupção do tratamento durante a titulação. Três eventos adversos graves (SAE) foram relatados, mas não foram associados ao tratamento. As doses médias de THC e CBD foram de 4,0 mg e 7,0 mg, respectivamente, e administradas principalmente como uma dose diária à noite. Além disso, a dor diminuiu de uma pontuação NRS mediana de 7 para 4 (p = 0,01), a espasticidade diminuiu de uma pontuação NRS mediana de 6 para 2,5 (p = 0,01) e os distúrbios do sono diminuíram de uma pontuação NRS mediana de 7 para 3 ( p < 0,001). Nenhum prejuízo na incapacidade, deambulação, destreza ou velocidade de processamento foi observado. O tratamento com óleos de cannabis medicinal foi seguro e bem tolerado e resultou em redução da intensidade da dor, espasticidade e distúrbios do sono em pacientes com EM. Isso sugere que os óleos de cannabis medicinal podem ser usados com segurança, especialmente em doses relativamente baixas e com titulação lenta, como uma alternativa para tratar os sintomas relacionados à EM quando a terapia convencional é inadequada.