Pacientes com síndrome de Lennox-Gastaut, uma forma rara e grave de encefalopatia epiléptica, frequentemente são resistentes ao tratamento com os medicamentos disponíveis. Nenhum estudo controlado investigou o uso de canabidiol em pacientes com crises associadas à síndrome de Lennox-Gastaut. Portanto, avaliamos a eficácia e segurança do canabidiol como terapia anticonvulsivante adicional nessa população de pacientes. Neste estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, realizado em 24 centros clínicos nos Estados Unidos, Holanda e Polônia, investigamos a eficácia do canabidiol como terapia adicional para crises de queda em pacientes com síndrome de Lennox-Gastaut resistente ao tratamento. Os pacientes elegíveis (com idade entre 2 e 55 anos) tinham síndrome de Lennox-Gastaut, incluindo histórico de padrões lentos (<3 Hz) de pontas-ondas no eletroencefalograma, evidência de mais de um tipo de crise generalizada por pelo menos 6 meses, pelo menos duas crises de queda por semana durante o período basal de 4 semanas e não tinham respondido ao tratamento com pelo menos dois medicamentos antiepilépticos. Os pacientes foram randomizados (1:1) usando um sistema de resposta de voz interativo, estratificado por faixa etária, para receber 20 mg/kg de canabidiol oral diariamente ou placebo correspondente por 14 semanas. Todos os pacientes, cuidadores, investigadores e indivíduos responsáveis pela análise dos dados desconheciam a alocação do grupo. O desfecho primário foi a variação percentual em relação à linha de base na frequência mensal de crises de queda durante o período de tratamento, analisado em todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo e tiveram dados de eficácia pós-basal. Todos os pacientes randomizados foram incluídos nas análises de segurança. Este estudo está registrado no ClinicalTrials.gov, sob o número NCT02224690. Entre 28 de abril de 2015 e 15 de outubro de 2015, randomizamos 171 pacientes para receber canabidiol (n = 86) ou placebo (n = 85). Quatorze pacientes no grupo do canabidiol e um no grupo do placebo interromperam o tratamento do estudo; todos os pacientes randomizados receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo e tiveram dados de eficácia pós-basal. A redução mediana percentual na frequência mensal de crises de queda em relação à linha de base foi de 43,9% (IQR -69,6 a -1,9) no grupo do canabidiol e 21,8% (IQR -45,7 a 1,7) no grupo do placebo. A diferença mediana estimada entre os grupos de tratamento foi de -17,21 (IC 95% -30,32 a -4,09; p = 0,0135) durante o período de tratamento de 14 semanas. Eventos adversos ocorreram em 74 (86%) dos 86 pacientes no grupo do canabidiol