O canabidiol é um componente da maconha que não ativa os receptores canabinóides, mas inibe moderadamente a degradação do endocanabinóide anandamida. Relatamos anteriormente que uma elevação dos níveis de anandamida no líquido cefalorraquidiano se correlacionava inversamente com sintomas psicóticos. Além disso, a sinalização aprimorada de anandamida permitiu uma taxa de transição mais baixa de estados prodrômicos iniciais para psicose franca, bem como transição adiada. Em nossa abordagem translacional, realizamos um ensaio clínico randomizado duplo-cego de canabidiol versus amisulprida, um potente antipsicótico, na esquizofrenia aguda para avaliar a relevância clínica de nossos achados iniciais. Qualquer um dos tratamentos foi seguro e levou a uma melhora clínica significativa, mas o canabidiol apresentou um perfil de efeitos colaterais marcadamente superior. Além disso, o tratamento com canabidiol foi acompanhado por um aumento significativo nos níveis séricos de anandamida, o que foi significativamente associado à melhora clínica. Os resultados sugerem que a inibição da desativação da anandamida pode contribuir para os efeitos antipsicóticos do canabidiol, representando potencialmente um mecanismo completamente novo no tratamento da esquizofrenia.